الدواء الجديد لا يؤثر على هرمون التستوستيرون
أصدر فريق من الباحثين في جامعة مينيسوتا توين سيتيز إعلانا مذهلا يوم الأربعاء في اجتماع الربيع للجمعية الكيميائية الأمريكية. حبوب منع الحمل للرجال أصبحت في متناول اليد!
وقال الكيميائي الطبي وقائد الدراسة غوندا جورج في مؤتمر صحفي يوم الأربعاء إن “فعالية الدواء كانت حوالي 99 في المئة” في الاختبارات التي أجريت على الفئران. وهذا يضع وسائل منع الحمل هذه للرجال على قدم المساواة مع الأدوية المماثلة للنساء، والتي تمت الموافقة عليها لأول مرة من قبل إدارة الأغذية والعقاقير في عام 1960.
مقالة ذات صلة : هل هناك داعي لبقاء إجراءات كورونا بعد انتهاء الوباء؟
ما الفرق بين المحاولة الحالية والمحاولات السابقة؟
استهدف الباحثون شكلا من أشكال فيتامين (أ)، وليس هرمون التستوستيرون
استهدفت المحاولات السابقة لإنشاء دواء لتحديد النسل للرجال هرمون التستوستيرون الجنسي الذكري، لكن هذه الجهود أحبطت بسبب الآثار الجانبية مثل الاكتئاب وزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.
لذلك بدلا من النظر إلى هرمون التستوستيرون، جرب الباحثون وراء هذه الدراسة الجديدة شيئا آخر. يقول جورج: “من المعروف منذ فترة طويلة جدا أن حرمان الفئران الذكور من فيتامين (أ) يسبب في إصابتها بالعقم”.
كان هذا هو الدليل الذي قاد الباحثين إلى التركيبة (واي سي تي529).
لكن العثور على هذه التركيبة لم يكن بالمهمة السهلة، لأن الجسم يستخدم فيتامين (أ) بأشكاله المختلفة لجميع أنواع المهام الأساسية، مثل بناء خلايا الدم البيضاء وإعادة بناء العظام.
قادت الأبحاث السابقة الباحثين إلى التركيز على شكل معين من فيتامين (أ) الضروري لنمو وتطور الخلايا والأجنة، يسمى حمض الريتينويك.
اتضح أن البشر لديهم ثلاثة أنواع من مستقبلات حمض الريتينويك (آر اي آر اس). وكان الباحثون قد عثروا بالفعل على مركب يمنع الثلاثة، لكن جورج وفريقه أرادوا معرفة ما إذا كان بإمكانهم تضييق نطاق تركيزهم (والحد من خطر الآثار الجانبية) من خلال استهداف المستقبلات المسؤولة فعليا عن الخصوبة فقط.
مقالة ذات صلة : حقائق علمية تثبت ضرر التوقيت الصيفي على الصحة
الفئران المعدلة وراثيا والمحاكاة الحاسوبية والخلايا المضيئة
قام الباحثون بذلك من خلال دراسات “الضربة القاضية” التي تستخدم الفئران المعدلة وراثيا مع ملفات تعريف وراثية نموذجية – باستثناء إيقاف تشغيل جين معين. قاموا بتربية الفئران مع كل شكل من الأشكال الثلاثة للمستقبلات – ار اي ار اي و ار اي ار بي و ار اي ار واي – واكتشفوا أن الأفراد الذين ليس لديهم ار اي ار اي كانوا يعانون من العقم.
الأهم من ذلك، أن الفئران التي لا تحتوي على ار اي ار-(#0) بدت صحية بخلاف ذلك، وهي ميزة كبيرة لدراسات خروج المغلوب، كما يقول جورج. يريد الباحثون أن يروا “التأثير المطلوب وأن الفئران قابلة للحياة وصحية أيضا”.
مع وجود ار اي ار اي في أعينهم، بدأ الباحثون في البحث عن مركب من شأنه أن يمنع هذا المستقبل دون التدخل في ار اي ار بي و واي.
لم يختبر الباحثون كل جزيء يمكنهم الحصول عليه. وأنشأوا قائمة بالمرشحين المحتملين باستخدام أجهزة الكمبيوتر لفرز المركبات ومعرفة أي منها يمكن “التنبؤ به للارتباط بار اي ار اي ” بناء على الاختلافات الهيكلية عبر الأنواع الثلاثة من المستقبلات.
يقول جورج: “نستخدم نمذجة المنافسة قبل صنع مركب لمعرفة ما إذا كان مرتبطا بار اي ار اي وما إذا كان يمكن أن يرتبط أيضا ببي وواي.
مع هذه المعلومات في متناول اليد، انتقلوا إلى اختبار الجزيئات المحتملة في الخلايا الحية. لقد أنشأوا خطوطا وراثية للخلايا جعلت من السهل تحديد ما إذا كانت التركيبة تثبط نشاط المستقبلات.
“لقد وضعنا جينا منتجا للتلميع” في كل من خطوط الخلايا الثلاثة المعدلة، وفقا لعبد الله النعمان. عندما يبدأ مستقبل في إحدى هذه الخلايا في الارتباط بجزيء حمض الريتينويك، ستبدأ الخلية في التوهج.
على العكس من ذلك، “إذا كانت التركيبة تمنع ربط حمض الريتينويك، فإن ذلك سيمنع أيضاً إنتاج التلألؤ”، كما يقول النعمان.
يقول: “نريد مركبا يمكنه فقط الارتباط (ب) وإبطاء النشاط في الخلية المنتجة ار اي ار اي، وليس في الخلايا المنتجة لبيتا وغاما”.
وهذا بالضبط ما وجدوه في واي سي تي 529.
مقالة ذات صلة : وفاة شاب بعد شربه أربع علب من مشروب الطاقة
أكدت دراسة تزاوج قديمة الطراز نتائجها
أنهى الباحثون هذه المرحلة من بحثهم بدراسة التزاوج. يقول جورج: “أعطيت الفئران الذكور حبوب منع الحمل كل يوم، وكانوا مع الفئران الإناث”.
كانت مهمة الباحثين أقل تعقيدا بكثير في هذه المرحلة من البحث: كل ما كانوا بحاجة إلى قياسه هو عدد الأطفال المولودين. في البداية، لم يكن هناك تغيير، “ولكن بعد أن أعطينا حبوب منع الحمل لعدة أسابيع، انخفضت حالات الحمل” ، كما يقول جورج. “كانت الفعالية حوالي 99 في المئة.”
هذا يضع واي سي تي 529 الحق على قدم المساواة مع حبوب منع الحمل “ال”. وبعد أسبوعين من تناول الدواء، كانت الفئران تنتج منوية طبيعية وتنجب أطفالا مرة أخرى. بالنسبة لجورج، هذه النتائج “واعدة للغاية”.
يمكن أن تبدأ التجارب السريرية بحلول نهاية عام 2022
بالطبع، هذا البحث ليس قريبا من الانتهاء.
“هذه فئران … ليسوا بشراً”، يوضح جورج. يعد إجراء التجارب على البشر تحديا مختلفا تماما وأكثر تكلفة بكثير من التجارب المعملية. قام الباحثون بترخيص المجمع لشركة ناشئة تعمل حاليا على التقدم بطلب للحصول على إذن من إدارة الأغذية والعقاقير لبدء الاختبارات البشرية.
إذا سارت هذه العملية على ما يرام، يقول جورج إن التجارب السريرية يجب أن تبدأ بحلول نهاية هذا العام. وبشكل لا يصدق، يقول جورج إن الدواء يمكن أن يصل إلى السوق في غضون خمس سنوات. “عادة، يستغرق الأمر وقتا أطول بكثير، ولكن إذا كان كل شيء يعمل بشكل جيد، فربما يمكننا أن نكون أسرع”.
ملخص الدراسة:
بدأ البحث عن عامل فعال لمنع الحمل من الذكور منذ عقود مع عدم وجود حبوب منع الحمل المعتمدة حتى الآن. تستهدف جميع المركبات التي تخضع للتجارب السريرية هرمون التستوستيرون الجنسي الذكري. الذي يمكن أن يؤدي إلى آثار جانبية هرمونية مثل زيادة الوزن والاكتئاب وزيادة البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة، إلخ. تركز جهدنا على تطوير وسائل منع الحمل الذكرية غير الهرمونية لتجنب الآثار الجانبية الهرمونية. من المعروف منذ فترة طويلة أن فيتامين (أ) ضروري لخصوبة الذكور والنظام الغذائي الناقص فيتامين (أ) يسبب عقم ذكور الثدييات. يتم التحقق من صحة مستقبل معين من حمض الريتينويك المستقلب فيتامين (أ) (ار اي ار اي) كهدف لمنع الحمل عند الذكور من خلال دراسات الضربة القاضية الجينية.
أيضا، فإن إعطاء الدواء عن طريق الفم مضاد عموم ار اي ار بي ام سي-189453. الذي يمنع نشاط ار اي ار اي،بي بي، واي، واي، يؤدي إلى عقم عكسي في الفئران الذكور. لم يقدم التخلص من ار اي ار الفا والعلاج بمضاد عموم ار اي ار أي آثار جانبية كبيرة في الفئران. لقد سعينا إلى تطوير مضاد انتقائي لار اي ار اي كعامل منع حمل ذكر آمن وفعال وقابل للعكس. دون أي آثار غير مستهدفة على ار اي ار (بي بي)و(واي).
استنادا إلى الهياكل البلورية المنشورة لمجمعار اي ار اي -ليغاند بالإضافة إلى الهياكل التي أوضحناها. تصورنا استغلال الاختلافات الهيكلية بين ار اي ار اي و بي ومجال ربط الرباط واي لتحقيق انتقائية ار اي ار اي. أيضا، سهلت الاختلافات الهيكلية بين ار اي ار اي المرتبطة بالمنبهض والخصم تصميم الخصوم الكاملين. بمساعدة جميع المعلومات الهيكلية. قمنا بتصميم وتوليف حوالي 100 تركيبة وتقييم نشاط مضاد ار اي ار اي والانتقائية باستخدام فحص خلية لوسيفراز-ريبورتير.
حصلنا على العديد من الخصوم مع قيم اي سي 50 نانومولار. مكونة من ل ار اي ار اي مع انتقائية ممتازة على ار اي ار بي بي و ار اي ار واي. أظهر أحد مضادات ار اي ار اي الانتقائية التوافر البيولوجي الفموي الجيد. والخصائص الحركية الدوائية المرغوبة في الفئران، وعند تناوله عن طريق الفم، أظهر تثبيطا كاملا لتشكيل الجنين في دراسات التزاوج. يستمر تعديل المركبات النشطة للحصول على مثبطات إضافية قوية وانتقائية ذات خصائص دوائية وحركية دوائية جيدة.
